發(fā)布時間： 2022-05-31來源：文匯報
每個人的工作節(jié)奏、睡眠狀態(tài)、情緒狀態(tài)等等，都會影響各自的腸道健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新癌癥報告顯示，2020年中國結(jié)直腸癌新發(fā)患者數(shù)約為55.5萬，已成為僅次于肺癌的第二大癌癥。
近年來，腫瘤治療在不斷發(fā)展：從化療時代進(jìn)入靶向治療，再到如今的免疫治療，藥物研發(fā)的突破、治療手段的進(jìn)步，不斷為患者帶去更多的可能和希望。在結(jié)直腸癌方面，免疫治療對MSI-H/dMMR表型（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷）這一類患者取得了突破性進(jìn)展，應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大，因而備受各方關(guān)注。
何為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷？
“人體是一個非常復(fù)雜奇妙的結(jié)構(gòu)，本身任何一個分子里都有一個DNA結(jié)構(gòu)，DNA細(xì)胞復(fù)制過程中隨時可能會發(fā)生錯誤，正常人體中會有一群基因?qū)ｉT起到修復(fù)作用，復(fù)制過程中當(dāng)出現(xiàn)錯誤時會馬上進(jìn)行糾正。但如果負(fù)責(zé)這個功能的基因出現(xiàn)問題，就叫錯配修復(fù)缺陷（dMMR)?！睆?fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任劉天舒教授向記者詳細(xì)解釋了MSI-H/dMMR的概念，“當(dāng)功能缺失后，出現(xiàn)的錯誤會被無限放大，最終可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因此這類人群發(fā)生腫瘤的機(jī)率會非常高。而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)dMMR時，也會表現(xiàn)為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）。”
家族性腺瘤性息肉?。‵AP）和林奇綜合征（Lynch syndrome）是比較明確的兩種遺傳性結(jié)直腸癌。林奇綜合征患者，通常都是胚細(xì)胞的錯配修復(fù)相關(guān)基因出現(xiàn)問題，一旦出現(xiàn)錯配修復(fù)缺陷（dMMR），就會導(dǎo)致部分DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)錯誤并無法被修復(fù)，尤其是在微衛(wèi)星區(qū)域的DNA錯誤片段不能被修復(fù)，從而使微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)。
MSI-H/dMMR患者在整體結(jié)直腸癌患者中的比例大概是20%左右，其中在早中期患者中大概是15%，在晚期患者可能只有5%。雖然占比不多，但MSI-H/dMMR患者人群體對傳統(tǒng)的放化療不是特別敏感，卻對免疫治療特別敏感。
中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院院長助理、腫瘤中心主任鄧艷紅教授指出，具有MSI-H/dMMR表型的腫瘤，它是一種典型的“熱”腫瘤，“熱”腫瘤是指那些已經(jīng)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，并有免疫細(xì)胞浸潤的腫瘤。在這種情況下，若使用PD-1這一類免疫檢查點抑制劑，類似于把免疫細(xì)胞的剎車松開，它會很快地會去攻擊腫瘤細(xì)胞。因此MSI-H/dMMR患者，使用免疫治療的效果通常特別好。
對于dMMR患者，免疫治療優(yōu)勢明顯
對于晚期結(jié)直腸癌患者而言，國際上有一個非常著名的研究——KEYNOTE-177研究，旨在評估帕博利珠單抗單藥對比標(biāo)準(zhǔn)化療，用于一線治療MSI-H/dMMR晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床試驗。
該研究最終顯示，使用免疫治療的患者組相較于使用化療聯(lián)合靶向藥的患者組，患者的生存期提高了一倍。更加讓人激動的是，免疫治療的患者組中三年內(nèi)沒有出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例達(dá)到40%。免疫治療持續(xù)時間通常是2年，這個結(jié)果表示部分患者在停止免疫治療后，仍能夠長期處于穩(wěn)定狀態(tài)。
“結(jié)直腸癌患者需要先確認(rèn)患者是否存在錯配修復(fù)缺陷。如果是dMMR患者，我們認(rèn)為免疫治療對他的意義是非常大的。”劉天舒教授指出，原來該類患者，常規(guī)的首選治療手段是化療藥或者化療聯(lián)合靶向藥，但現(xiàn)在已有研究證明免疫聯(lián)合治療相較于化療藥或化療聯(lián)合靶向藥的療效更好。基于這樣的臨床研究，針對該類患者人群我們首先推薦他使用免疫治療，目前在醫(yī)學(xué)方面免疫治療已經(jīng)被推薦為該患者人群一線治療的首選方案。
“我們建議無論是早中期還是晚期的患者都去做MSI-H/dMMR檢查?！编嚻G紅教授也補(bǔ)充說，針對MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者，一線推薦使用免疫治療，而不是靶向治療；若是早中期的該類患者，目前也有研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)前使用免疫治療，相較于傳統(tǒng)化療或者放療的療效更顯著，“希望呼吁廣大結(jié)直腸癌患者們，在確診初期先去確定腫瘤的分期和分型，這個對于后續(xù)治療至關(guān)重要?！?/p>
她同時還表示，在安全性層面，免疫治療明顯優(yōu)于常規(guī)的化療以及靶向治療。常規(guī)的化療以及靶向治療會有出現(xiàn)很多令老百姓恐懼的不良反應(yīng)，例如脫發(fā)、惡心、嘔吐，疲乏、白細(xì)胞降低、肝功能損傷等。“在化療以及靶向治療中三級以上不良反應(yīng)的幾率大概占到40%左右。以PD-1為代表的免疫治療，尤其是免疫治療單藥治療它的不良反應(yīng)僅不到10%?！?/p>
據(jù)悉，目前包括中國CSCO指南、美國NCCN指南等各大國內(nèi)外權(quán)威指南均強(qiáng)烈推薦結(jié)直腸癌確診患者進(jìn)行MSI-H/dMMR檢測，并且，對于該類患者的免疫治療方案提出了高級別的專家推薦意見。
更多靶點，帶來更多治療可能性
更早的篩查發(fā)現(xiàn)、更小的手術(shù)創(chuàng)傷、更有針對性的藥物……治療腸癌方式的持續(xù)進(jìn)階，正在為患者帶來更多希望。
專家提到最多的還是早診早治的重要性。劉天舒教授表示，糞便隱血屬于一種比較簡單傳統(tǒng)的檢測方式?，F(xiàn)在正在采用血液和分泌物開發(fā)一些更新更精準(zhǔn)的篩查手段。
“結(jié)直腸癌屬于最適合做篩查的瘤種，”鄧艷紅教授也表示，做早篩會有兩個好處：第一，早期通過腸鏡檢查若發(fā)現(xiàn)腺瘤可以及時進(jìn)行處理，阻斷疾病的發(fā)展；第二，早篩往往是在患者未出現(xiàn)任何癥狀前做的檢查，通過檢查能夠更早發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，降低疾病的死亡率。
在鄧艷紅教授看來，下一步腸癌藥物治療發(fā)展方向主要有兩方面。首先是會出現(xiàn)更多腸癌的分子分型，“希望能像MSI-H/dMMR這類的患者一樣，找到屬于該特殊患者人群特別敏感的治療方式，能夠?qū)Ψ肿臃中瓦M(jìn)行針對性的藥物治療。
其次，在治療層面，在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上進(jìn)行一定的改良，例如考慮把免疫治療與目前已有的治療進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，進(jìn)一步提高療效，往前跨一大步，”把新型的免疫治療更好的和以往的化療以及靶向藥物進(jìn)行組合應(yīng)用，相信也是未來很重要的方向?！?/p>
劉天舒教授則表示，對于晚期階段，藥物發(fā)展肯定是目前最活躍的話題，“免疫藥物比較成熟的靶點還很少，我們很期待之后能出現(xiàn)更多的靶點，這對于未來的患者而言就意味著有更多的治療可能性?！?/p>
