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治療梅毒最有效的是青霉素肌肉的注射，或者是靜脈的輸注，因為梅毒螺旋體對青霉素最敏感。如果對青霉素過敏，再考慮選擇口服的藥物，常用的包括四環(huán)素的藥物，比如四環(huán)素、強力霉素、多西環(huán)素或者是米諾環(huán)素。還有就是大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌素，像阿奇霉素、羅紅霉素等等，這些藥物對于梅毒螺旋體也有比較強的抑制和殺滅作用，所以在梅毒的治療指南里面，也推薦使用這些口服抗菌藥物來治療梅毒。
但總的原則是首選青霉素治療，只是在青霉素過敏的情況下再考慮這些藥物。這些藥物總的治療效力比青霉素要略差一些，所以對于梅毒患者，如果沒有青霉素過敏，建議首選青霉素治療，治療的成功率最高。