![[object Object]](https://file.youlai.cn/cnkfile1/M02/1A/0F/34A70310EF617837D0D009F0B2671A0F.jpg?x-oss-process=image/resize,w_360,m_lfit)
1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥
骨髓中正常的kappa/lambda比率為2:1。大于4:1或小于1:2的比率被認(rèn)為分別滿足kappa或lambda單克隆性的定義。
這一發(fā)現(xiàn)將單克隆丙種球蛋白病與自身免疫性疾病、轉(zhuǎn)移性癌、慢性肝病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或慢性感染引起的反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥區(qū)分開來(lái)，其中漿細(xì)胞對(duì)輕鏈類型和kappa/lambda比率均表現(xiàn)出反應(yīng)性是在正常范圍內(nèi)。病因治療即可。
2、意義未明的單克隆免疫球蛋白病（MGUS）
MGUS診斷為符合以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn):
●血清單克隆(M)蛋白（無(wú)論是IgA、IgG還是IgM）<30g/L
●克隆性骨髓漿細(xì)胞<10%
●沒(méi)有可歸因于漿細(xì)胞增殖性疾病的溶解性病變、貧血、高鈣血癥和腎損傷（終末器官損傷）
非IgMMGUS（IgG、IgA或IgDMGUS）是最常見(jiàn)的MGUS亞型。它有可能發(fā)展為冒煙型（無(wú)癥狀）多發(fā)性骨髓瘤和有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤。不太常見(jiàn)的是，這些患者進(jìn)展為AL淀粉樣變性、輕鏈沉積病或其他淋巴組織增生性疾病。
IgMMGUS約占MGUS病例的15%。它與非IgMMGUS分開考慮，因?yàn)樗锌赡馨l(fā)展為冒煙型Waldenstr?m巨球蛋白血癥和有癥狀的Waldenstr?m巨球蛋白血癥以及非霍奇金淋巴瘤。極少數(shù)情況下，IgMMGUS可進(jìn)展為IgM多發(fā)性骨髓瘤。
輕鏈MGUS是一種獨(dú)特的MGUS亞型，其中分泌的單克隆蛋白缺乏免疫球蛋白重鏈成分。它可能會(huì)發(fā)展為特發(fā)性BenceJones蛋白尿、輕鏈多發(fā)性骨髓瘤或AL淀粉樣變性。
MGUS患者以每年1%的速度發(fā)展為更晚期的疾病。與非IgMMGUS相比，IgMMGUS的發(fā)生率可能略高，輕鏈MGUS的發(fā)生率略低。MGUS患者的中位生存期僅略短于年齡匹配的對(duì)照組。
風(fēng)險(xiǎn)分層
MGUS患者以每年1%的速度發(fā)展為有癥狀的漿細(xì)胞增殖性疾病或淋巴組織增殖性疾病。沒(méi)有單一因素可以區(qū)分患有良性臨床病程的MGUS患者與最終會(huì)發(fā)展為惡性漿細(xì)胞或淋巴組織增生性疾病的患者。許多研究調(diào)查了疾病進(jìn)展的潛在預(yù)測(cè)因素。其中，已將三個(gè)不利風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)合起來(lái)創(chuàng)建了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層模型，該模型可用于預(yù)測(cè)MGUS（非IgM和IgM）進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤(MM)或相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)：
●血清M蛋白水平≥15g/L
●非IgGMGUS（即IgA、IgM、IgDMGUS）
●血清游離輕鏈(FLC)比率異常（即，κ與λ游離輕鏈的比率<0.26>1.65）
具有各種風(fēng)險(xiǎn)因素組合的患者在20年內(nèi)疾病進(jìn)展的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為：
●3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（高風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–58%
●2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（中高風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–37%
●1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（中低風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–21%
●無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素（低風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–5%
其他研究支持使用這些因素作為進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。例如：
●這種風(fēng)險(xiǎn)分層在瑞典728例MGUS確診病例的回顧性研究中得到驗(yàn)證，中位隨訪時(shí)間為10年。該分析證實(shí)，上述三個(gè)因素中的每一個(gè)都在增加進(jìn)展的可能性。此外，它表明未受累的免疫球蛋白同種型（即免疫麻痹）水平的降低與進(jìn)展為淋巴性血液病（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]2.80）和骨髓瘤（HR2.77）有關(guān)。
●一項(xiàng)對(duì)1384名MGUS患者進(jìn)行了中位隨訪34年的研究報(bào)告了以下進(jìn)展危險(xiǎn)因素：M蛋白≥15g/L和FLC比率異常。非IgMMGUS患者20年時(shí)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為30%、20%和7%，而這兩個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)均無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。IgMMGUS患者的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分別為55%、41%和19%。兩種未涉及的免疫球蛋白濃度降低的患者的進(jìn)展也有所增加。診斷時(shí)的年齡和隨訪時(shí)間不是進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。
●在一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究中，血清中存在異常（單克?。│?λFLC比率與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]2.5，95%CI1.6-4.0）。
●在一項(xiàng)涉及1148名患者的大型隊(duì)列研究中，與正常比率的患者相比，具有異常FLC比率的患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著更高（HR3.5；95%CI2.3-5.5）。這種效應(yīng)與血清M蛋白的大小和類型無(wú)關(guān)。
其他因素可以預(yù)測(cè)進(jìn)展，但未用于風(fēng)險(xiǎn)分層模型，包括：尿液FLC、骨髓漿細(xì)胞百分比增加和惡性骨髓漿細(xì)胞免疫表型、免疫麻痹、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物增加和基因表達(dá)特征。伴有自身免疫性疾病的MGUS患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)似乎也較低。輕鏈MGUS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素尚未確定。
MGUS患者無(wú)需治療。MGUS患者應(yīng)隨病史和體格檢查以尋找進(jìn)行性疾病的體征和癥狀。所有患者均應(yīng)在診斷后6個(gè)月通過(guò)血清蛋白電泳(SPEP)、血清游離輕鏈(FLC)測(cè)定（或尿蛋白電泳）、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐和血清鈣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室疾病進(jìn)展評(píng)估。
雖然一些專家將定期實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)納入所有患者的常規(guī)隨訪，但使用風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)來(lái)確定實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)最有可能提供價(jià)值的患者。
低風(fēng)險(xiǎn)非IgMMGUS（血清M蛋白<15g/L，IgG亞型和正常血清FLC比率）的患者可以單獨(dú)進(jìn)行病史和體格檢查。在20年內(nèi)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)僅為5%。
除了病史和體格檢查外，所有其他患者每年都會(huì)進(jìn)行SPEP、血清FLC測(cè)定、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐和血清鈣跟蹤。
從MGUS到晚期疾病的演變可能是突然的。因此，如果出現(xiàn)臨床癥狀，應(yīng)建議患者及時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估。
一般此類患者無(wú)需治療。
3、具有臨床意義的單克隆丙種球蛋白病(MGCS)和具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS，剛果紅染色陽(yáng)性)以及單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID，剛果紅染色陰性，僅免疫組化陽(yáng)性)
MGCS的范圍很廣，從影響許多器官系統(tǒng)的全身性疾?。ɡ?，輕鏈淀粉樣變性、I型冷球蛋白血癥、單克隆免疫球蛋白沉積?。▌偣t染色陰性，免疫球蛋白組化陽(yáng)性））到主要影響一個(gè)器官系統(tǒng)的疾病，例如腎臟（例如，獲得性范可尼綜合征）、神經(jīng)系統(tǒng)。例如，IgM相關(guān)的周圍神經(jīng)?。?，或皮膚（如巨球蛋白病、硬化性粘液水腫）。
MGCS器官損傷的機(jī)制是可變的，有時(shí)是未知的。詳細(xì)描述的機(jī)制包括組織中的單克隆免疫球蛋白沉積（例如，AL淀粉樣變性、伴有單克隆免疫球蛋白沉積的增殖性腎小球腎炎）和單克隆免疫球蛋白的自身抗體活性（例如，大皰性皮膚病、獲得性血管性血友病）。其他建議的機(jī)制包括補(bǔ)體替代途徑激活（例如，C3腎小球腎炎）和細(xì)胞因子介導(dǎo)的器官損傷（例如，POEMS綜合征）。
MGRS確定診斷
對(duì)于大多數(shù)懷疑MGRS患者，均應(yīng)進(jìn)行腎活檢，除非有禁忌癥。腎臟中存在單克隆免疫球蛋白沉積物可確定MGRS的診斷?；诿庖邿晒猓@些單克隆沉積物必須限于單一類別的輕鏈和/或重鏈。腎活檢是證明單克隆蛋白腎毒性的唯一方法。這很重要，因?yàn)檠寤蚰蛞簡(jiǎn)慰寺〉鞍椎拇嬖诒旧聿⒉荒茏C明單克隆蛋白是導(dǎo)致腎臟疾病的原因。但是，在以下臨床情況下可以推遲腎活檢：
●基于非腎臟組織活檢已確定免疫球蛋白輕鏈(AL)淀粉樣變性的白蛋白尿或腎病綜合征患者。在沒(méi)有腎活檢的情況下，可以在這些患者中做出腎AL淀粉樣變性的推定診斷。
●單克隆丙種球蛋白病患者出現(xiàn)與范可尼綜合征一致的實(shí)驗(yàn)室異常（例如，氨基酸尿、正常血糖糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥、腎病范圍蛋白尿）。此類患者具有輕鏈近端腎小管病的推定診斷。
在一些活檢結(jié)果符合C3腎小球腎炎的患者中，使用標(biāo)準(zhǔn)免疫熒光技術(shù)可能無(wú)法檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白沉積物。在此類患者中，應(yīng)在蛋白酶消化后進(jìn)行石蠟免疫熒光以“揭開”隱藏的免疫球蛋白沉積物。未能識(shí)別這些“被掩蓋的”單克隆免疫球蛋白可能導(dǎo)致漏診MGRS并錯(cuò)誤地將這些患者診斷為僅患有C3腎小球腎炎。如果石蠟免疫熒光未檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白，則需要通過(guò)血清或尿蛋白電泳、免疫固定和/或血清游離輕鏈試驗(yàn)記錄循環(huán)單克隆蛋白，以確定C3腎小球病伴單克隆丙種球蛋白病的診斷。此外，應(yīng)評(píng)估補(bǔ)體替代途徑，包括檢測(cè)C3腎炎因子和針對(duì)補(bǔ)體因子H的自身抗體的存在，以確定補(bǔ)體失調(diào)的原因。
由于未知原因，大多數(shù)（70%至80%）患有單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)的增殖性腎小球腎炎患者通過(guò)血清和尿液?jiǎn)慰寺〉鞍讬z測(cè)沒(méi)有可檢測(cè)到的循環(huán)單克隆丙種球蛋白病，并且沒(méi)有可檢測(cè)到的漿細(xì)胞或B細(xì)胞克隆關(guān)于骨髓抽吸和活檢。在這些患者中，單克隆蛋白僅在腎臟中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些患者接受腎活檢以評(píng)估不明原因的腎功能損害和/或蛋白尿或同種異體移植腎功能障礙時(shí)，通?？梢源_定MGRS的診斷。
在單克隆丙種球蛋白病患者中，腎活檢通常是安全的。在一項(xiàng)對(duì)1993名接受天然或移植腎活檢的患者進(jìn)行的研究中，有和沒(méi)有單克隆丙種球蛋白病的患者的主要出血并發(fā)癥發(fā)生率相似。
MGRS的治療主要取決于腎損傷的病理類型、產(chǎn)生腎毒性單克隆免疫球蛋白的克隆（漿細(xì)胞、B細(xì)胞或淋巴漿細(xì)胞）的性質(zhì)，以及腎損傷逆轉(zhuǎn)的可能性.一旦通過(guò)腎活檢確定了特定病變，更傾向于采用針對(duì)病理克隆的化學(xué)療法的治療方法，其主要目標(biāo)是保留腎功能。
對(duì)于大多數(shù)伴有單克隆免疫球蛋白沉積（PGNMID）的增殖性腎小球腎炎患者，建議進(jìn)行克隆定向化療而不是非克隆定向免疫抑制治療或保守治療（2C級(jí)）。然而，對(duì)于血清或尿液中未檢測(cè)到克隆或單克隆蛋白、腎功能正常且蛋白尿<1g/天的患者，更傾向于使用抗蛋白尿藥物和控制血壓的保守治療；如果三個(gè)月后蛋白尿沒(méi)有減少或腎功能沒(méi)有改善，可以嘗試化療。
對(duì)于伴有單克隆丙種球蛋白病的C3腎小球病患者，建議進(jìn)行克隆定向化療而不是非克隆定向免疫抑制治療或保守治療（2C級(jí)）。這種方法類似于用于具有可檢測(cè)到血清或尿液?jiǎn)慰寺〉鞍椎腜GNMID患者的方法。
具有臨床意義的單克隆丙種球蛋白病(MGCS)和具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS)以及單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)治療基本同多發(fā)性骨髓瘤，具體如下：
●在可檢測(cè)到漿細(xì)胞克隆的患者中，采用與用于治療多發(fā)性骨髓瘤的治療方案相似的治療方案。優(yōu)選硼替佐米（皮下注射1.3mg/m2每周一次）、環(huán)磷酰胺（口服劑量500mg每周一次根據(jù)腎功能調(diào)整）和地塞米松（口服劑量40mg每周一次）。達(dá)雷妥尤單抗是一種替代選擇，盡管數(shù)據(jù)有限。如果有血液學(xué)反應(yīng)和無(wú)毒性的證據(jù)，治療可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月。先前對(duì)其他MGRS相關(guān)腎臟疾病的研究發(fā)現(xiàn)，改善腎臟結(jié)果需要實(shí)現(xiàn)血液學(xué)非常好的部分反應(yīng)(VGPR)。
●對(duì)于具有可檢測(cè)到的B細(xì)胞克隆的患者，采用類似于用于治療Waldenstr?m巨球蛋白血癥的治療方案。優(yōu)選利妥昔單抗，單獨(dú)使用或與環(huán)磷酰胺和地塞米松或苯達(dá)莫司汀聯(lián)合使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)產(chǎn)生IgM的細(xì)胞是CD20陽(yáng)性。BTK理論亦有效。
●未檢測(cè)到血漿或B細(xì)胞克隆的PGNMID，對(duì)于未檢測(cè)到血漿或B細(xì)胞克隆的增殖性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)患者，治療方法取決于是否存在可檢測(cè)到的單克隆蛋白血清或尿液。
血清或尿液中可檢測(cè)到單克隆蛋白
●對(duì)于沒(méi)有可檢測(cè)到克隆但在腎臟中有單克隆免疫球蛋白沉積且血清或尿液中可檢測(cè)到相同同種型的單克隆蛋白的PGNMID患者，有證據(jù)支持因果關(guān)系循環(huán)單克隆蛋白與腎活檢病變的關(guān)系。此類患者應(yīng)接受化療以根除負(fù)責(zé)產(chǎn)生單克隆蛋白的“假設(shè)克隆”。由于尚未在這些患者中檢測(cè)到克隆本身，因此化療的選擇基于血清（或尿液）和腎臟中鑒定的單克隆免疫球蛋白的同種型：
●對(duì)于血清（或尿液）和腎臟中存在非IgM型（例如IgG或IgA）單克隆蛋白的患者，采用與多發(fā)性骨髓瘤治療相似的治療方案。優(yōu)選硼替佐米（皮下注射1.3mg/m2每周一次）、環(huán)磷酰胺（口服劑量500mg每周一次根據(jù)腎功能調(diào)整）和地塞米松（口服劑量40mg每周一次）。達(dá)雷妥尤單抗是一種替代選擇，盡管數(shù)據(jù)有限。如果有血液學(xué)反應(yīng)和無(wú)毒性的證據(jù)，治療可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月。先前對(duì)其他MGRS相關(guān)腎臟疾病的研究發(fā)現(xiàn)，血液學(xué)VGPR的實(shí)現(xiàn)與腎臟結(jié)局的改善有關(guān)。
●對(duì)于血清（或尿液）和腎臟中含有IgM單克隆蛋白的患者，優(yōu)選類似于用于治療Waldenstr?m巨球蛋白血癥的治療方案。優(yōu)選利妥昔單抗，單獨(dú)使用或與環(huán)磷酰胺和地塞米松或苯達(dá)莫司汀聯(lián)合使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)產(chǎn)生IgM的細(xì)胞是CD20陽(yáng)性。通常會(huì)進(jìn)行一個(gè)周期的治療，并在接下來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)重新評(píng)估患者，以確定是否有血液學(xué)反應(yīng)。如果有腎臟和血液學(xué)反應(yīng)的證據(jù)，可以考慮再治療。
●血清或尿液中未檢測(cè)到單克隆蛋白，對(duì)于腎臟中存在單克隆免疫球蛋白沉積但未檢測(cè)到克隆且血清或尿液中未檢測(cè)到單克隆蛋白的患者，由于尚無(wú)明確的明確證據(jù)，因此采用化療進(jìn)行積極治療的決定更具爭(zhēng)議性。有證據(jù)表明病理性克隆是導(dǎo)致腎臟疾病的原因。沒(méi)有高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)此類患者的最佳治療?；谂R床經(jīng)驗(yàn)和回顧性病例系列的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，血清或尿液中既沒(méi)有可檢測(cè)到的克隆也沒(méi)有可檢測(cè)到的單克隆蛋白的PGNMID患者可能對(duì)經(jīng)驗(yàn)性克隆定向治療有反應(yīng)：
●對(duì)于出現(xiàn)急性或亞急性腎損傷和/或顯著蛋白尿（>1g/天）的患者，傾向于啟動(dòng)克隆定向化療。此類患者選擇治療方案的方法如下：
?在腎臟中存在非-IgM（例如，IgG或IgA）單克隆蛋白沉積的患者中，很難推斷患者是否具有假設(shè)的漿細(xì)胞克隆或B細(xì)胞克隆。對(duì)于此類患者，在與患者討論這些療法的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處后，開始使用漿細(xì)胞或B細(xì)胞導(dǎo)向療法進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療是合理的。治療應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和患者的偏好進(jìn)行個(gè)體化。例如，一些專家可能會(huì)采取循序漸進(jìn)的方法，首先給予B細(xì)胞定向治療（例如，利妥昔單抗)，這可能與較少的副作用有關(guān)，并為那些對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)的患者改用漿細(xì)胞定向治療。其他專家可能會(huì)選擇以漿細(xì)胞導(dǎo)向治療開始，或?qū){細(xì)胞導(dǎo)向和B細(xì)胞導(dǎo)向治療結(jié)合作為初始經(jīng)驗(yàn)治療。
對(duì)于腎臟有IgM單克隆蛋白沉積的患者，每周給予375mg/m2利妥昔單抗，持續(xù)4周。如上所述，在這種情況下選利妥昔單抗，因?yàn)榇蠖鄶?shù)產(chǎn)生IgM的細(xì)胞是CD20陽(yáng)性的。
●對(duì)于腎功能正常且蛋白尿<1g/天的患者，采用更保守的治療方法。用抗蛋白尿療法（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）和血壓控制治療這些患者長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月。繼續(xù)通過(guò)血清和尿液電泳、免疫固定和無(wú)血清輕鏈檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè)患者的單克隆蛋白。在蛋白尿沒(méi)有減少或腎功能沒(méi)有改善的患者中，化療試驗(yàn)是合理的。對(duì)于出現(xiàn)急性/亞急性腎損傷和/或顯著蛋白尿的患者，治療選擇與上述類似。
終末期腎病患者
在由MGRS引起的終末期腎病(ESKD)患者中，治療目標(biāo)不再是保留腎功能。一般來(lái)說(shuō)，不治療此類患者，除非他們有腎外并發(fā)癥（例如，輕鏈淀粉樣變性患者的心臟受累）或是腎移植的候選人。腎移植后MGRS頻繁且迅速地復(fù)發(fā)，因此，在移植前實(shí)現(xiàn)完全血液學(xué)緩解（CR；定義為正常的血清游離輕鏈比率和免疫固定時(shí)沒(méi)有單克隆蛋白）是必不可少的。治療未檢測(cè)到單克隆丙種球蛋白病的患者在腎移植后預(yù)防或延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性疾病的作用尚不清楚。
4、冒煙型骨髓瘤（SMM）（無(wú)癥狀）
血清單克隆蛋白≥30g/L或尿本周蛋白≥500毫克/24小時(shí)和/或克隆骨髓漿細(xì)胞10%–59%和無(wú)骨髓瘤或淀粉樣變，如果骨骼檢查呈陰性，則用MRI、PET/CT或低劑量CT掃描全身評(píng)估是否存在骨病
風(fēng)險(xiǎn)分層
Mayo2018風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)（20/2/20標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)SMM個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，該系統(tǒng)考慮了以下三個(gè)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素：
●骨髓漿細(xì)胞>20%
●M蛋白>20g/L
●參與/未參與的游離輕鏈(FLC)比率>20
對(duì)417名SMM患者進(jìn)行的無(wú)干預(yù)分析中，這些風(fēng)險(xiǎn)因素能夠?qū)⒒颊叻譃槿齻€(gè)具有明顯不同進(jìn)展模式的風(fēng)險(xiǎn)組：
●高風(fēng)險(xiǎn)（存在兩個(gè)或三個(gè)因素）——估計(jì)中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)29個(gè)月；預(yù)計(jì)前兩年每年進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為24%，接下來(lái)三年每年為11%，未來(lái)五年每年為3%。
●中等風(fēng)險(xiǎn)（存在一個(gè)因素）——估計(jì)的中位TTP為68個(gè)月；預(yù)計(jì)前兩年每年增長(zhǎng)15%，接下來(lái)三年每年7%，未來(lái)五年每年4%。
●低風(fēng)險(xiǎn)（不存在任何因素）——估計(jì)中位TTP為110個(gè)月；前10年的估計(jì)進(jìn)展率為每年5%。
治療
低風(fēng)險(xiǎn)或中風(fēng)險(xiǎn)SMM的管理
觀察推遲化療直至疾病進(jìn)展是低風(fēng)險(xiǎn)SMM患者的標(biāo)準(zhǔn)做法。對(duì)于中危SMM患者，也建議密切觀察而不是治療。血清或尿液中M蛋白水平明顯升高表明在不久的將來(lái)需要進(jìn)行治療。
因?yàn)?，一些低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)SMM患者無(wú)需治療即可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，目前尚不清楚使用現(xiàn)有療法進(jìn)行治療能否改善預(yù)后。在比較診斷時(shí)基于美法侖的治療與延遲化療直至進(jìn)展的隨機(jī)研究中，早期治療延緩了進(jìn)展，但沒(méi)有改善OS，并且與急性白血病的增加有關(guān)。此外，一項(xiàng)比較單藥來(lái)那度胺與SMM觀察的隨機(jī)試驗(yàn)的亞組分析未顯示低風(fēng)險(xiǎn)或中風(fēng)險(xiǎn)SMM患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)或OS獲益。
監(jiān)測(cè)進(jìn)展
監(jiān)測(cè)中低風(fēng)險(xiǎn)SMM個(gè)體的方法與國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)建議的方法相似。在診斷時(shí)，執(zhí)行以下操作以排除終末器官損傷和其他可診斷MM的發(fā)現(xiàn)：
●實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括血清蛋白電泳(SPEP)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)、血清肌酐、血清鈣、帶免疫固定的尿蛋白電泳(UPEP)、自由輕鏈（freelightchain，F(xiàn)LC）比值和骨髓活檢。
●成像應(yīng)包括低劑量全身計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，然后進(jìn)行全身MRI或脊柱和骨盆的MRI。傳統(tǒng)的骨骼檢查不再是首選的成像方式。
測(cè)試后兩到三個(gè)月，再次測(cè)量血清蛋白電泳、血常規(guī)、肌酐、鈣、FLC比率、UPEP和尿液免疫固定。如果這些測(cè)試的結(jié)果穩(wěn)定，測(cè)試之間的時(shí)間跨度可以延長(zhǎng)到每4到6個(gè)月一次，持續(xù)一年，然后每6到12個(gè)月一次。
后續(xù)影像學(xué)研究必須平衡潛在成本和毒性與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)：
●對(duì)于SMM患者，初始CT和MRI無(wú)病變，每年進(jìn)行一次MRI以監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀骨病變的發(fā)展。
●對(duì)于SMM患者，其初始成像在MRI上顯示一個(gè)局灶性病變，每六個(gè)月成像一次，交替進(jìn)行全身MRI和全身低劑量CT。
其他可能需要每6個(gè)月進(jìn)行一次影像檢查的患者包括初次MRI顯示骨髓彌漫性浸潤(rùn)的患者和初次成像檢查結(jié)果模棱兩可的患者。在其他無(wú)癥狀的骨髓瘤患者中，在MRI上發(fā)現(xiàn)不止一個(gè)局灶性骨病變是MM的診斷和治療的指征。
針對(duì)190名SMM患者的單中心回顧性研究闡明了監(jiān)測(cè)M蛋白和血紅蛋白水平的重要性，該研究確定具有以下2至3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者在兩年內(nèi)具有高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，因此可能值得進(jìn)一步檢查和/或治療：
●不斷變化的單克隆蛋白水平定義為在診斷的前12個(gè)月內(nèi)M蛋白水平增加≥25%（最小增加≥5g/L）和/或在診斷的前六個(gè)月內(nèi)增加≥10%在基線M蛋白≥30g/L的患者。
●血紅蛋白的不斷變化定義為診斷后12個(gè)月內(nèi)血紅蛋白濃度下降≥5g/L。
●骨髓漿細(xì)胞≥20%。
在具有0、1、2和3個(gè)危險(xiǎn)因素的患者中，統(tǒng)計(jì)中位進(jìn)展時(shí)間（Estimatedmediantimetoprogression，TTP）分別為12、5、2和1年。同時(shí)表現(xiàn)出免疫球蛋白和血紅蛋白的個(gè)體的兩年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為82%，而同時(shí)具有這三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體的兩年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為91%。
監(jiān)測(cè)并發(fā)癥
SMM患者出現(xiàn)多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括：
●骨質(zhì)疏松癥
SMM患者應(yīng)通過(guò)雙能X線骨密度儀(DEXA)掃描評(píng)估骨質(zhì)疏松癥，并優(yōu)化維生素D和鈣的攝入量。如果存在骨質(zhì)疏松癥，可以考慮在沒(méi)有SMM的患者中使用與骨質(zhì)疏松癥相同的劑量和時(shí)間表進(jìn)行雙膦酸鹽治療。
●血栓栓塞
包括SMM在內(nèi)的漿細(xì)胞惡液質(zhì)患者靜脈血栓栓塞疾病(VTE)和動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生率增加。雖然涉及這種發(fā)病率增加的機(jī)制尚不清楚，但有人提出了繼發(fā)于持續(xù)克隆漿細(xì)胞活動(dòng)的高凝狀態(tài)。盡管如此，SMM本身并不是VTE預(yù)防或特定避免增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的藥物的指征。
●感染
漿細(xì)胞惡液質(zhì)患者發(fā)生細(xì)菌和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。關(guān)于這種風(fēng)險(xiǎn)程度的數(shù)據(jù)有限，但它可能介于意義不明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS；風(fēng)險(xiǎn)增加約兩倍）和癥狀性MM（風(fēng)險(xiǎn)增加約七倍）之間.對(duì)于大多數(shù)患者，遵循與普通人群沒(méi)有區(qū)別的標(biāo)準(zhǔn)基于年齡的疫苗建議。對(duì)于開始以骨髓瘤為導(dǎo)向的治療的患者，采用與多發(fā)性骨髓瘤治療患者相似的方法。
●繼發(fā)性癌癥
MGUS或MM患者發(fā)生繼發(fā)性癌癥的發(fā)生率也較高。我們建議鼓勵(lì)SMM患者參加適合年齡的癌癥篩查項(xiàng)目。沒(méi)有建議對(duì)該人群進(jìn)行額外的癌癥篩查。(參見(jiàn)“意義未明單克隆丙種球蛋白病的臨床病程和治療”，關(guān)于‘繼發(fā)惡性腫瘤’一節(jié))
高危SMM的管理
對(duì)于根據(jù)Mayo201820/2/20標(biāo)準(zhǔn)的高危SMM患者，建議使用來(lái)那度胺單藥或來(lái)那度胺加地塞米松進(jìn)行治療，而不是觀察，因?yàn)檫@種方法已被證明可以預(yù)防器官損傷。臨床試驗(yàn)正在評(píng)估其他方法，例如單用達(dá)雷妥尤單抗和更強(qiáng)化的聯(lián)合方案，此類方法應(yīng)保留用于臨床試驗(yàn)。想要延遲治療的患者需要密切觀察，每三到四個(gè)月評(píng)估一次進(jìn)展情況，如果有進(jìn)展證據(jù)（M蛋白或FLC水平升高）則進(jìn)行治療。那些在MRI上有基線異常（彌漫性浸潤(rùn)、孤立局灶性病變或模棱兩可的病變）的人應(yīng)在3至6個(gè)月內(nèi)重復(fù)MRI。
5、Waldenstr?m巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤與IgM型多發(fā)性骨髓瘤
WM的診斷是基于對(duì)骨髓活檢標(biāo)本的評(píng)估、血清蛋白成分的分析以及對(duì)臨床情況的考慮。要診斷WM，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：
●血清中必須存在IgM單克隆丙種球蛋白（任何大?。?。
●≥10%的骨髓活檢樣本必須證明小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這些小淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化（淋巴漿細(xì)胞特征或淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤），具有小梁間模式。骨髓浸潤(rùn)≥10%的要求是區(qū)分WM患者和IgMMGUS患者。研究表明，骨髓受累率低于10%的患者的總生存期與一般人群相似或更好，因此不能很好地貼上惡性腫瘤標(biāo)簽。他們進(jìn)展為癥狀性WM的風(fēng)險(xiǎn)較低，約為每年1.5%。正是基于這一理由，這些標(biāo)準(zhǔn)不同于第2國(guó)際研討會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，允許任何程度的骨髓受累足以確定WM的診斷。這些標(biāo)準(zhǔn)也符合國(guó)際骨髓瘤工作組的定義，該定義將骨髓浸潤(rùn)小于10%視為IgMMGUS而不是WM。
●這種浸潤(rùn)應(yīng)表達(dá)典型的免疫表型（例如，表面IgM+、CD5-/+、CD10-、CD11c-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-）。漿細(xì)胞成分將為CD138+、CD38+和CD45-或暗淡。
MYD88L265P基因突變已在超過(guò)90%的WM患者中發(fā)現(xiàn)，有助于將WM與其他疾病區(qū)分開來(lái)。
大多數(shù)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(LPL)的患者具有與WM診斷一致的循環(huán)單克隆IgM。過(guò)去，LPL和WM是根據(jù)單克隆IgM蛋白的水平隨意區(qū)分的。目前，與循環(huán)單克隆IgM的LPL病例相比，無(wú)論單克隆IgM蛋白的大小如何，首選術(shù)語(yǔ)是WM，而不是淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤。
鑒別診斷
邊緣區(qū)淋巴瘤
WM和分泌IgM的邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)之間的區(qū)分有時(shí)很困難，因?yàn)镸ZL和WM的免疫組織化學(xué)特征相似。此外，在5%至10%的MZL患者中可以看到MYD88突變。臨床上，MZL更可能表現(xiàn)為明顯的淋巴結(jié)腫大、脾腫大或結(jié)外受累，而WM可僅累及骨髓而無(wú)髓外受累。MZL中的IgM水平往往低于WM，通常低于1000mg/dL。
意義未明的IgM單克隆丙種球蛋白病(MGUS)診斷標(biāo)準(zhǔn)如上述。檢測(cè)MYD88L265P突變對(duì)這種區(qū)分沒(méi)有幫助；MYD88突變見(jiàn)于90%以上的WM和約50%的IgMMGUS患者。
Schnitzler綜合征
Schnitzler綜合征是一種與IgM類單克隆丙種球蛋白病相關(guān)的慢性蕁麻疹，最常見(jiàn)的是kappa，以及其他特征，可能包括骨痛、骨骼肥大、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)病和間歇性發(fā)熱。沒(méi)有針對(duì)Schnitzler綜合征的特異性檢測(cè)，臨床醫(yī)生必須高度懷疑患有慢性蕁麻疹且血清中含有IgM單克隆蛋白的患者。識(shí)別這些患者很重要，因?yàn)樵S多患者的癥狀會(huì)在白細(xì)胞介素(IL)-1通路受到抑制后得到緩解。Schnitzler綜合征患者骨髓有少量或無(wú)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)；這些細(xì)胞的總體骨髓受累率應(yīng)<10%。
冒煙型WM
符合WM標(biāo)準(zhǔn)但沒(méi)有任何臨床癥狀且缺乏貧血、肝脾腫大、淋巴結(jié)病或高粘滯癥證據(jù)的患者被認(rèn)為患有冒煙型Waldenstr?m巨球蛋白血癥。這些患者不需要治療，但需要監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。
IgM多發(fā)性骨髓瘤
帶有IgM副蛋白的經(jīng)典多發(fā)性骨髓瘤(MM)極為罕見(jiàn)，僅占MayoClinic系列的0.5%。需要根據(jù)臨床和細(xì)胞遺傳學(xué)特征將IgMMM與WM區(qū)分開來(lái)。IgMMM的診斷需要證明溶骨性病變和/或at(11;14)易位。僅有不到2%到3%的其他經(jīng)典WM患者有溶骨性病變。如果存在，這些患者通常被歸類為IgMMM，而不是WM。
通常，WM患者骨髓中的淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤與MM患者骨髓中的漿細(xì)胞可以通過(guò)缺乏CD56和大量表達(dá)克隆性表面免疫球蛋白的小淋巴細(xì)胞成分的存在來(lái)區(qū)分。
細(xì)胞遺傳學(xué)異常有助于區(qū)分IgMMM和WM。MYD88突變見(jiàn)于WM，而不是MM。相比之下，t(11;14)易位在WM中未見(jiàn)，其存在可診斷IgMMM。在一項(xiàng)研究中，8名IgMMM患者中有7名出現(xiàn)了這種易位，而74名WM患者中沒(méi)有一名患者出現(xiàn)這種易位。
慢性淋巴細(xì)胞白血病
高達(dá)15%的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者可見(jiàn)多克隆丙種球蛋白增加。CLL可以通過(guò)其免疫表型與WM輕松區(qū)分開來(lái)。與WM相比，CLL中的異常B細(xì)胞為CD5陽(yáng)性、CD23陽(yáng)性和FMC7陰性。WM細(xì)胞的基因表達(dá)譜研究揭示了比MM更類似于CLL的表型。
套細(xì)胞淋巴瘤
與WM和其他惰性非霍奇金淋巴瘤相比，超過(guò)70%的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)病例存在細(xì)胞周期蛋白D1(bcl-1)的核染色。大多數(shù)MCL還具有t(11;14)(q13;q32)，這是在某些MM病例中看到的易位，但在WM中沒(méi)有。在MCL中，克隆細(xì)胞的特征是CD5陽(yáng)性，CD23陰性。相反，在WM中，克隆群體通常為C5陰性和CD23陰性。
淀粉樣變性
有時(shí)，患者可能同時(shí)患有WM和IgM相關(guān)的全身性淀粉樣變性。原發(fā)性(AL)淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)取決于受影響器官的數(shù)量和性質(zhì)，可能包括腎病綜合征、限制性心肌病、周圍神經(jīng)病、肝腫大、巨舌癥或紫癜。
治療：一類推薦BTK，具體參考NCCN指南。
6、AL（輕鏈）淀粉樣變性和輕鏈沉積病
選擇活檢部位
AL淀粉樣變性的診斷需要在受累器官（例如，腎臟、肝臟）或替代部位（例如，腹部脂肪墊、骨髓）的組織學(xué)評(píng)估中證實(shí)存在淀粉樣蛋白原纖維。建議使用腹部脂肪墊抽吸和骨髓活檢進(jìn)行初步評(píng)估，因?yàn)樗鼈兒?jiǎn)單、方便且產(chǎn)量高。90%的AL淀粉樣變性患者中的一種或兩種均為陽(yáng)性。如果在脂肪墊抽吸和骨髓活檢陰性的情況下仍懷疑AL淀粉樣變性，則應(yīng)對(duì)受影響的器官進(jìn)行活檢。
初始活檢部位的選擇必須考慮預(yù)期產(chǎn)量、部位的可及性以及與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。超過(guò)90%的病例腎或肝活檢呈陽(yáng)性；然而，通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)也可以獲得高成功率，例如腹部脂肪墊抽吸（60%至80%）、直腸活檢（50%至70%）、骨髓活檢（50%至55%）或皮膚活檢（50%）。
不能行牙齦活檢，因?yàn)樗尰颊吒械讲贿m，并且皮膚活檢通常是陰性的，除非有臨床參與或皮膚中含有大量脂肪。此外，一些患者有出血體質(zhì)（例如，獲得性X因子缺乏癥），這可能會(huì)限制主要內(nèi)臟器官活檢的安全性。
評(píng)估擬診患者
●非糖尿病腎病范圍蛋白尿
●限制性心肌病或其他原因不明的充血性心力衰竭
●在沒(méi)有已知原發(fā)性心臟病的情況下增加NT-proBNP
●不明原因的水腫、肝脾腫大或腕管綜合征
●不明原因的面部或頸部紫癜
●巨舌
疑似AL淀粉樣變性患者的初步評(píng)估應(yīng)包括血清和尿蛋白電泳免疫固定、血清游離輕鏈比率分析、腹部脂肪墊抽吸和骨髓活檢。
診斷標(biāo)準(zhǔn)
AL淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)由梅奧診所和國(guó)際骨髓瘤工作組制定，需要滿足以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：
●存在淀粉樣蛋白相關(guān)的全身綜合征（例如，腎臟、肝臟、心臟、胃腸道或周圍神經(jīng)受累）。為了作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，器官損傷必須被認(rèn)為與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，而不是與糖尿病或高血壓等其他常見(jiàn)疾病有關(guān)。
●任何組織（例如，脂肪抽吸物、骨髓或器官活檢）中剛果紅的淀粉樣蛋白染色陽(yáng)性或電子顯微鏡下存在淀粉樣蛋白原纖維。
●淀粉樣蛋白與輕鏈相關(guān)的證據(jù)是通過(guò)使用基于光譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析或免疫電子顯微鏡直接檢查淀粉樣蛋白而建立的。
●單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病的證據(jù)（例如，存在血清或尿液M蛋白、血清游離輕鏈比率異常或骨髓中的克隆漿細(xì)胞）。
大約2%到3%的AL淀粉樣變性患者不符合上述單克隆漿細(xì)胞疾病證據(jù)的要求；對(duì)這些患者進(jìn)行AL淀粉樣變性的診斷必須謹(jǐn)慎。
鑒于在一般人群中，特別是在老年人中普遍發(fā)生意義不明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS），單克隆蛋白的存在與淀粉樣蛋白沉積的證明可能并不總是表明淀粉樣變性是AL型。例如，患者可能患有野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性和伴隨的無(wú)關(guān)MGUS，這可能被誤診為AL淀粉樣變性。因此，應(yīng)直接檢查淀粉樣蛋白本身的輕鏈，而不是根據(jù)淀粉樣變性患者血清中單克隆輕鏈的存在來(lái)假設(shè)診斷為AL淀粉樣變性。
患有高鈣血癥、骨痛或溶骨性病變的AL淀粉樣變性患者應(yīng)評(píng)估是否合并多發(fā)性骨髓瘤。
鑒別診斷
AL淀粉樣變性應(yīng)與其他形式的淀粉樣變性、局限性淀粉樣變性和其他類型的單克隆免疫球蛋白沉積病區(qū)分開來(lái)，因?yàn)榕R床過(guò)程和治療明顯不同。
其他形式的淀粉樣變性—其他形式的淀粉樣變性包括野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性和AA淀粉樣變性。ATTRwt淀粉樣變性（年齡相關(guān)性淀粉樣變性），AA淀粉樣變性（以前稱為繼發(fā)性淀粉樣變性）是多種慢性炎癥性疾病的并發(fā)癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其變體、支氣管擴(kuò)張、克羅恩病和其他炎癥性腸病、骨髓炎和家族性地中海熱。
局部淀粉樣變性—局部淀粉樣變性是指組織中的局部淀粉樣沉積物，例如氣管支氣管樹、泌尿道或皮膚；這些沉積物來(lái)源于單克隆輕鏈，但不是由于潛在的系統(tǒng)性克隆性漿細(xì)胞疾病。局限性淀粉樣變性患者不會(huì)發(fā)展為全身性疾?。葱呐K、腎臟、肝臟或神經(jīng)受累），也不需要化療。
7、重鏈病
組織診斷
受影響組織的免疫組織化學(xué)染色（例如，腫塊病變、淋巴結(jié)腫大、骨髓受累、肝脾腫大）顯示存在克隆細(xì)胞群，其重鏈染色呈陽(yáng)性，而kappa和lambda均呈陰性輕鏈。
HCD的臨床表現(xiàn)是患有低級(jí)別B細(xì)胞惡性腫瘤的患者。
α-HCD–胃腸道最常見(jiàn)于α-HCD，導(dǎo)致腹痛、吸收不良伴慢性腹瀉、脂肪瀉和體重減輕。漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤(rùn)空腸黏膜是最常見(jiàn)的病理特征。診斷取決于在血清、尿液、腸分泌物或浸潤(rùn)腸黏膜的細(xì)胞中識(shí)別出沒(méi)有相關(guān)輕鏈的單克隆α重鏈。
GammaHCD–gammaHCD患者最常出現(xiàn)全身癥狀、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和貧血，偶爾還會(huì)出現(xiàn)上顎和懸雍垂腫脹。約三分之一的患者出現(xiàn)自身免疫表現(xiàn)。GammaHCD通常與多形浸潤(rùn)有關(guān)，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的混合物。異常蛋白質(zhì)僅由沒(méi)有相關(guān)輕鏈的γ重鏈組成。
?MuHCD–Mu鏈HCD具有類似于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL；例如，貧血、肝脾腫大）的特征，盡管外周淋巴結(jié)腫大不如CLL常見(jiàn)。骨髓中的空泡淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞和全低丙種球蛋白血癥很常見(jiàn)。異常蛋白質(zhì)僅由沒(méi)有相關(guān)輕鏈的μ重鏈組成。
●可以通過(guò)對(duì)受影響組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和/或通過(guò)電泳和免疫固定分析血清或尿液樣本來(lái)診斷其中一種HCD。血清或尿液中的典型單克隆“尖峰”可能并不總是存在。在受影響組織的血清或尿液免疫固定或免疫組織化學(xué)染色中，異常蛋白由一條重鏈（即α、γ、μ）組成，而沒(méi)有相關(guān)的輕鏈。
●有關(guān)HCD治療的報(bào)告主要是個(gè)案報(bào)道。因此，除了使用適當(dāng)?shù)目股貙?duì)αHCD進(jìn)行初始治療（在某些情況下可以治愈）外，以下所有建議均基于低質(zhì)量證據(jù)。
?AlphaHCD–建議使用適當(dāng)?shù)目股馗魏尾l(fā)感染（例如，寄生蟲、病毒、幽門螺桿菌、空腸彎曲桿菌）作為alphaHCD的初始治療（1C級(jí)）。
對(duì)于那些對(duì)抗生素沒(méi)有充分反應(yīng)的有癥狀疾病的患者，類似于用于治療非霍奇金淋巴瘤的化療是最合適的。
GammaHCD–我們建議僅對(duì)有癥狀的患者進(jìn)行g(shù)ammaHCD治療（2C級(jí)）。適當(dāng)?shù)幕煱婪▉黾訌?qiáng)的松或用于治療B細(xì)胞淋巴瘤的方案，例如環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松聯(lián)合或不聯(lián)合阿霉素（例如CHOP方案）?；蛘?，如果異常細(xì)胞表達(dá)CD20，則抗CD20抗體利妥昔單抗。
MuHCD–有癥狀的muHCD患者的治療與慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療相似（例如，糖皮質(zhì)激素、烷化劑、氟達(dá)拉濱）。
8、POEMS綜合征
臨床表現(xiàn)
●多發(fā)性神經(jīng)病–100%
●單克隆漿細(xì)胞疾病–100%
●腦脊液蛋白增加(>500mg/L)–100%
●骨硬化性骨病變–97%
●皮膚變化——68%
●內(nèi)分泌病——67%
●器官腫大（肝腫大、脾腫大、淋巴結(jié)腫大）——50%
●體重減輕（>10磅）–37%
●疲勞–31%
●視乳頭水腫–29%
●水腫、腹水、胸腔積液——29%
●Castleman病–15%
●杵狀指（clubbing）——5%
診斷主要標(biāo)準(zhǔn)
POEMS綜合征的三個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是骨硬化性骨病變、VEGF水平升高和Castleman病（血管濾泡性淋巴結(jié)增生），分別為97%、68%和15%至25%。
骨硬化性骨病變—MayoClinic研究中97%的患者在常規(guī)X光片中出現(xiàn)骨硬化性病變。47%僅有硬化性病變，51%有混合性硬化性和溶解性病變，而只有2%的骨病變患者出現(xiàn)沒(méi)有硬化證據(jù)的溶解性病變。這些病變可能很小并被誤解為良性骨硬化。此外，大溶解性病變周圍的小硬化邊緣可能很容易被忽視。
在45%的患者中發(fā)現(xiàn)孤立的骨硬化性骨病變，而其余的則有多個(gè)病變。骨盆、脊柱、肋骨和近端四肢最常受累。骨痛和病理性骨折很少見(jiàn)；就診時(shí)不發(fā)生高鈣血癥。雖然骨硬化性骨髓瘤是POEMS綜合征的特征，但偶爾有多發(fā)性骨髓瘤患者在沒(méi)有POEMS綜合征的情況下出現(xiàn)骨硬化性骨病變。
使用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)掃描或骨閃爍顯像對(duì)骨病變的檢測(cè)比平片更敏感。由于病變具有可變的FDG攝取，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)掃描可能無(wú)法檢測(cè)到CT上看到的所有病變。然而，PET/CT可能有助于監(jiān)測(cè)基線FDG攝取量高的患者對(duì)治療的反應(yīng)。
在病理檢查中，骨活檢顯示輕鏈限制性漿細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)lambda限制性漿細(xì)胞在淋巴聚集體周圍形成邊緣和骨髓中的巨核細(xì)胞增生高度提示POEMS綜合征，而不是其他漿細(xì)胞惡液質(zhì)。
VEGF水平升高
血清或血漿VEGF水平升高是POEMS綜合征的一個(gè)重要特征，可用于評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。雖然這些測(cè)試的正常參考范圍和POEMS診斷的最佳截止值沒(méi)有明確定義，但梅奧診所的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為VEGF水平至少是正常上限的三到四倍是診斷的主要標(biāo)準(zhǔn).重要的是，當(dāng)比較VEGF值隨時(shí)間變化時(shí)，用于兩個(gè)值的VEGF測(cè)量方法必須相同。
一般來(lái)說(shuō)，POEMS綜合征患者的血清VEGF水平往往比正常對(duì)照組和其他神經(jīng)性疾病中的血清VEGF水平高5至10倍。然而，由于凝血過(guò)程中的離體血小板活化以及一些患者存在血小板增多，血小板衍生VEGF的不可預(yù)測(cè)釋放會(huì)影響血清VEGF水平。
次要標(biāo)準(zhǔn)
POEMS綜合征的六項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)分泌異常、皮膚變化、器官腫大、血管外容量超負(fù)荷、血小板增多癥/紅細(xì)胞增多癥和視乳頭水腫，分別為67%、68%、50%、29%、50%和29%。
內(nèi)分泌異常
●三分之二的患者在就診時(shí)至少有一種內(nèi)分泌異常。在梅奧診所對(duì)64名患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，內(nèi)分泌異常也可能在疾病的后期發(fā)展，總發(fā)病率為84%。
●性腺機(jī)能減退是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌異常。據(jù)報(bào)道，在沒(méi)有原發(fā)性性腺功能減退水平的情況下，促卵泡激素水平升高。在一項(xiàng)針對(duì)170名POEMS綜合征患者的MayoClinic研究中，超過(guò)70%的被測(cè)男性被發(fā)現(xiàn)患有性腺功能減退癥。在這項(xiàng)研究中，35名接受測(cè)試的患者中有10名（7名男性和3名女性）患有高催乳素血癥，38名男性中有10名患有男性乳房發(fā)育癥。所有四名女性的血清雌二醇水平均正常。
●MayoClinic研究中的48名患者中有14名（29%）患有需要治療的甲狀腺功能減退癥。另外14名患者的促甲狀腺激素水平輕度升高，但甲狀腺素水平正常。
●16%的患者出現(xiàn)腎上腺-垂體軸異常；另外五名患者在病程后期出現(xiàn)腎上腺功能不全。3%的患者患有糖尿病。四名患者中有三名患者的血清甲狀旁腺激素水平升高。
鑒于一般人群中糖尿病和甲狀腺功能減退癥的高發(fā)病率，這些內(nèi)分泌異常被認(rèn)為不足以滿足POEMS綜合征診斷的次要標(biāo)準(zhǔn)。
皮膚變化
總體而言，三分之二的患者出現(xiàn)皮膚變化（色素沉著過(guò)度、多毛癥、肢端發(fā)紺、過(guò)多、血管瘤/毛細(xì)血管擴(kuò)張）。主要的皮膚病學(xué)表現(xiàn)包括色素沉著過(guò)度和血管瘤，后者具有與腎小球相似的組織病理學(xué)特征。這些病變稱為腎小球樣血管瘤，表現(xiàn)為軀干和四肢近端的多處紅紫色病變。
幾乎一半的患者存在色素沉著過(guò)度；這一發(fā)現(xiàn)很容易被忽視。四分之一的患者四肢出現(xiàn)多毛癥，表現(xiàn)為粗黑的毛發(fā)。它要么泛化，要么局限于某些身體區(qū)域，例如四肢或面部。偶有患者皮膚增厚。大約20%的患者出現(xiàn)肢端發(fā)紺和過(guò)多癥。毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和血管瘤（占10%的病例）不太常見(jiàn)。
一項(xiàng)對(duì)梅奧診所107名患者的回顧性研究報(bào)告稱，90%的患者至少有一種皮膚表現(xiàn)。每名患者的平均皮膚發(fā)現(xiàn)數(shù)為2.9（中位數(shù)3；范圍0至7）。調(diào)查結(jié)果包括：
●色素沉著過(guò)度–47%
●血管瘤——47%
●多毛癥–38%
●肢端發(fā)紺–34%
●白指甲–30%
●硬皮樣改變–26%
●雷諾現(xiàn)象–20%
●充血/紅斑–20%
●沖洗–16%
●腮紅-11%
●杵狀指——6%
治療與改善血管瘤、白指甲、硬皮樣改變、色素沉著過(guò)度、多毛癥和血管皮膚改變有關(guān)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查特定的皮膚發(fā)現(xiàn)是否與預(yù)后相關(guān)。
器官腫大
梅奧診所患者中50%的患者有器官腫大（肝腫大、脾腫大和/或淋巴結(jié)腫大）。
血管外容量超負(fù)荷—難治性、無(wú)法解釋的腹水和外周水腫可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率。梅奧診所患者中，29%的患者出現(xiàn)血管外容量超負(fù)荷。24%發(fā)現(xiàn)外周水腫；腹水（7%）和胸腔積液（3%）則少得多。兩名患者在就診后的幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心包炎；1例患者出現(xiàn)心包積液。
血液學(xué)特征
器官腫大、紅細(xì)胞增多癥和血小板增多是POEMS綜合征診斷的次要標(biāo)準(zhǔn)。紅細(xì)胞增多癥和血小板增多癥分別占15%和50%。這些患者還可能有多種全身癥狀和表現(xiàn)，包括疲勞、體重減輕、發(fā)熱、骨和關(guān)節(jié)疼痛以及紅細(xì)胞沉降率升高，否則可能提示存在惡性疾?。ɡ?，非霍奇金淋巴瘤）、多發(fā)性骨髓瘤）、膠原血管疾?。ㄈ缂t斑狼瘡）或全身感染（如肺結(jié)核）。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累/視乳頭水腫視乳頭水腫是診斷POEMS綜合征的次要標(biāo)準(zhǔn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累/視乳頭水腫—視乳頭水腫是診斷POEMS綜合征的次要標(biāo)準(zhǔn)。梅奧診所患者中29%的POEMS患者中40%至55%的患者出現(xiàn)視乳頭水腫。幾乎所有患者的腦脊液蛋白水平都有所增加，超過(guò)一半的患者的腦脊液蛋白水平>1000mg/L。總細(xì)胞計(jì)數(shù)通常是正常的。29%的POEMS患者和其他兩個(gè)主要系列中40%至55%的患者出現(xiàn)視乳頭水腫。幾乎所有患者的腦脊液蛋白水平都有所增加，超過(guò)一半的患者的腦脊液蛋白水平>100mg/dL?？偧?xì)胞計(jì)數(shù)通常是正常的。
其他體征和癥狀
腎臟疾病
血栓栓塞性疾病—多達(dá)30%的POEMS綜合征患者發(fā)生血栓栓塞事件。動(dòng)脈事件似乎比靜脈事件更常見(jiàn)。
肺部受累—根據(jù)肺動(dòng)脈高壓的定義，多達(dá)一半的POEMS綜合征患者會(huì)在病程中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。
國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)
用于診斷POEMS綜合征的IMWG標(biāo)準(zhǔn)（源自先前發(fā)表的MayoClinic研究）:
兩項(xiàng)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)：
●多發(fā)性神經(jīng)病
●單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病
加上至少一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)：
●在平片或計(jì)算機(jī)斷層掃描上可見(jiàn)的骨硬化或混合硬化/溶解性病變
●Castleman病
●血清或血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高（至少是正常上限的三到四倍）
加上至少一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)：
●器官腫大（脾腫大、肝腫大或淋巴結(jié)腫大）
●血管外容量超負(fù)荷（外周水腫、腹水或胸腔積液）
●內(nèi)分泌疾?。I上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺疾病，不包括糖尿病或甲狀腺功能減退）
●皮膚變化（色素沉著過(guò)度、多毛癥、腎小球血管瘤、過(guò)多、肢端發(fā)紺、潮紅、白指甲）
●視乳頭水腫
●血小板增多癥或紅細(xì)胞增多癥
治療同MM。
9、孤立性漿細(xì)胞瘤，必須滿足以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：
●經(jīng)活檢證實(shí)的骨或軟組織孤立性病變，表現(xiàn)為克隆性漿細(xì)胞。
●沒(méi)有克隆漿細(xì)胞證據(jù)的正常骨髓。
●除原發(fā)性孤立病灶外，橫斷面影像（如MRI、PET/CT）均正常。
●沒(méi)有溶解性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能損害。
放療為主的治療。
10、多發(fā)性骨髓瘤
臨床表現(xiàn)
●貧血——73%
●骨痛——58%
●肌酐升高–48%
●疲勞/全身無(wú)力–32%
●高鈣血癥–28%
●體重減輕——24%，其中一半人減重≥9公斤
●感覺(jué)異常(5%)、肝腫大(4%)、脾腫大(1%)、淋巴結(jié)病(1%)和發(fā)燒(0.7%)。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：
克隆性骨髓漿細(xì)胞≥10%或骨髓活檢證實(shí)或軟組織漿細(xì)胞瘤
應(yīng)通過(guò)流式、免疫組化或免疫熒光顯示kappa/λ輕鏈來(lái)確定克隆性。如果可能，應(yīng)從核心活檢標(biāo)本中估計(jì)骨髓漿細(xì)胞百分比。如果抽吸活檢和核心活檢之間存在差異，則應(yīng)使用最高值。大約4%的患者可能只有不到10%的骨髓漿細(xì)胞，因?yàn)楣撬枋芾劭赡苁蔷衷钚缘?，而不是彌漫性的。此類患者?yīng)考慮重復(fù)骨髓活檢。
加上以下之一：
●存在相關(guān)器官或組織損傷（Crab，血漿鈣升高、腎功能不全、貧血和骨?。?/p>
●貧血——血紅蛋白<100>20g/L。
●高鈣血癥–血清鈣>2.75mmol/L。需除外高鈣血癥的其他原因（如甲狀旁腺功）